Autoinflammatorische Syndrome

Allgemeine Einführung

Autoinflammatorische Syndrome (AIS) umfassen relativ seltene monogenetische Erkrankungen mit periodisch auftretenden Symptomen. Die Serumwerte der Entzündungsproteine (C-reaktives Protein (CRP) und Serum-Amyloid-A (SAA)) können in einem Schub stark ansteigen und zwischen den Schüben normal sein. Bei Verdacht auf ein periodisches Syndrom sollten die CRP-Werte im Schub dokumentiert werden. Bei einem klinischen Verdacht auf ein AIS und erhöhten CRP-Werten im Schub kann die Diagnose durch einen Gentest bestätigt werden. Je nach Entität können Symptome ab der Geburt oder erst im Erwachsenenalter auftreten (Tab. 1). Häufig besteht eine typische Familienanamnese, es wurden aber auch Spontanmutationen beschrieben. Bei einem bestehenden klinischen Verdacht, sollte versucht werden, die Diagnose durch einen Gentest zu sichern. Eine klinische Differenzierung der periodischen Syndrome kann durch das Alter bei Erstmanifestation, die Dauer der Schübe und die Kombination der einzelnen Symptome im Schub erfolgen (Tab. 1). Bei vielen Patienten bestehen auch zwischen den Schüben leicht erhöhte CRP-Werte.

Jede chronisch-entzündliche Erkrankung kann zu einer Amyloidose führen. Bei den verschiedenen AIS erkranken ca. 30% aller Patienten im Laufe Ihres Lebens an einer Amyloidose vom Typ AA.

 Familiäres Mittelmeerfieber

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist das weltweit häufigste periodische Syndrom [3, 9, 28]. Im Schub bestehen Bauchschmerzen, thorakale Schmerzen und deutlich erhöhte CRP-Werte. Fieber kann bei Beginn eines Schubes vorhanden sein, tritt aber nicht bei allen Patienten und nicht in jedem Schub auf. Oft werden in Unkenntnis der Diagnose eine Appendektomie oder eine Laparoskopie mit unspezifischen oder unauffälligen Befunden durchgeführt. Weitere typische Symptome sind Gelenkschmerzen und Hauträtungen. Die meisten Patienten stammen aus der Türkei, Armenien, Israel, Libanon, Marokko und anderen Ländern des Mittelmeerraumes. Bei Deutschen Patienten ist die Erkrankung sehr selten. Die klinische Diagnose kann durch Nachweis von Mutationen im MEFV-Gen bestätigt werden. Patienten mit einer homozygoten M694V-Mutation sind jünger bei Krankheitsbeginn und haben häufiger Gelenkbeschwerden. Ob Patienten mit dieser Mutation ein höheres Risiko für die Entwicklung einer AA-Amyloidose haben wird von einigen Autoren behauptet [3], von anderen Autoren jedoch nicht bestätigt [18]. Die Standardtherapie des familiären Mittelmeerfiebers ist eine Dauertherapie mit Colchicum [3, 9, 28]. Unter Colchicum treten deutlich weniger und mildere Schübe auf. Das gute Ansprechen auf eine Therapie mit Colchicum kann die Diagnose in unklaren Fällen unterstützen und ist eines von mehreren etablierten Diagnosekriterien [18]. Auch Patienten mit einem partiellen Ansprechen auf eine Colchicum-Therapie sollten regelmäßig Colchicum zur Prävention einer AA-Amyloidose einnehmen.

 


 
Abb. 1: FMF: Peritonitis-Schübe über 2-5 Tage.

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome

Die Cryopyrin assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) umfassen das familiäre Kälte-assoziierte autoinflammatorische Syndrom (Kälteurtikaria) [27], das Muckle-Wells-Syndrom [21] und das chronische infantile neuro-cutane Arthritis-Syndrom (CINCA) [22]. Diese Syndrome sind mit Mutationen im CIAS1-NLRP3-Gen assoziiert [1, 8] und stellen ein Krankheitsspektum mit milden (Kälteurtikaria), moderaten (Muckle-Wells) und schweren Verläufen (CINCA) dar. Die klinischen Symptome umfassen Hautrötungen, eine Nesselsucht der Haut, Schwerhörigkeit, Bindehautentzündungen der Augen und häufige Kopfschmerzen. Das CRP ist im Schub immer deutlich erhöht. Das CIAS1/NALP3-Gen codiert das Protein Cryopyrin, Mutationen führen zu einer exzessiven Überproduktion von IL-1?. Bei CINCA-Patienten können zusätzlich Fehlbildungen des Knochen- und Knorpelwachstums mit massiven Exostosen und einer Patellahypertrophie auftreten. Die Therapie erfolgt mit Biologika die gegen das Interleukin (IL)-1? gerichtet sind (Tab. 2).


Abb. 2: Urtikarielles Exanthem bei CAPS

TRAPS

Das TNF-Rezeptor assoziierte periodische Syndrom (TRAPS, hibernisches Fieber [30]) ist mit Mutationen im TNFRSF1A-Gen assoziiert [19]. Die klinischen Symptome sind ähnlich dem familiären Mittelmeerfieber (Tab. 1), eine Colchicum-Therapie ist unwirksam. Im Schub können starke Muskelschmerzen auftreten. Im Schub bestehen deutlich erhöhte CRP-Werte. Die CRP-Werte sind auch zwischen den symptomatischen Episoden bei einigen Patienten deutlich erhöht. Eine Assoziation von TRAPS und demyelinisierenden neurologischen Erkrankungen wurde beschrieben [14]. Bei mittelstarken Verläufen kann ein Therapieversuch mit Steroiden, Methotrexat oder Azathioprin unternommen werden. Bei Unwirksamkeit haben einige Autoren eine gute Wirksamkeit von Antikörpern gegen TNF? beschrieben [7, 13], bei manchen Patienten wurden aber auch Schübe durch anti-TNF?-Medikamente ausgelöst [12]. Kürzlich wurde gezeigt, dass anti-IL1?-Medikamente bei einigen Patienten mit TRAPS besser wirksam sind als andere Biologika.

 
Abb. 3: TRAPS: Bauchschmerzen, hängendes Augenlid und Muskelschmerzen mit Muskelödem im MRT.
 

HIDS

Das Hyper-IgD-Syndrom („Holländisches Fieber“) und die Mevalonatkinase-Defizienz sind beide auf Mutationen des Mevalonatkinase-Genes zurückzuführen [10]. Die Fieberschübe sind von cervikalen Lymphnotenschwellungen, Exanthemen, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Gelenkschmerzen und oralen Ulcera begleitet. Im Serum finden sich erhöhte Konzentrationen von Immunglobulinen vom Typ IgD, jedoch nicht bei allen Patienten.
Die Mevalonatkinase-Defizienz ist eine Stoffwechselerkrankung, bei der die Mevalonsäure-ausscheidung im Urin erhöht und das Cholesterin im Serum aufgrund der Synthesestörung deutlich vermindert ist. Auch hierbei sind die IgD-Werte deutlich erhöht. Die Diagnose kann durch Nachweis einer Mutation im MVK-Gen gesichert werden. Die Therapie erfolgt mit leichten Fällen mit nicht-steroidalen Antirheumatica, in schweren Fällen mit Antikörpern gegen TNF? oder IL-1? (Tab. 2), Colchicum ist unwirksam.
 

Seltene periodische Syndrome

Das Pyodermie-Akne-Pustulose-Arthritis (PAPA)-Syndrom [17] ist mit einer Mutation des CD2BP1-Genes assoziiert. In den wenigen bekannten Fällen wurden Antikörper gegen TNF? erfolgreich eingesetzt.

Das Blau-Syndrom (BS) ist eine familiäre Sarkoidose mit Beginn in der frühen Kindheit [5]. Die juvenile Sarkoidose ist eine sporadisch auftretende Erkrankung [25]. Beide Krankheiten sind mit Mutationen im CARD-15-Gen assoziiert [20]. Zu den klinischen Symptomen gehören Fieberschübe, Exantheme, kutane Granulome, eine granulomatöse Synovitis und eine Uveitis. Im Gegensatz zur Sarkoidose der Erwachsenen besteht keine Lungenbeteiligung. Im Langzeitverlauf stehen Kontrakturen der Finger und der Zehen (Camptodaktylie) und ein schweres Sekundärglaukom im Vordergrund. Wirksame Medikamente sind Methotrexat, Leflunomid und Biologika [2].

Das Periodische Fieber Aphthöse Stomatitis Pharyngitis und Adenitis (PFAPA) Syndrom ist eine relativ häufige Erkrankung die in der Regel in der Kindheit auftritt und durch sehr regelmäßig auftretendes Fieber, Halsschmerzen und Aphten gekennzeichnet ist. Im Schub sind die CRP-Werte deutlich erhöht. Im Gegensatz zu den anderen AIS ist beim PFAPA (noch) keine Genetische Mutation bekannt. Durch eine Tonsillektomie können ca. 30% der Patienten in eine Remission gebracht werden. Im Schub kann durch einen Steroidstoß eine Reduktion der Intensität und der Schubdauer erreicht werden. Bei häufigen Schüben könnte eine Therapie mit Kineret ebenfalls wirksam sein. In den meisten Fällen klingen die Schübe nach der Pubertät ab. Persistierende Schübe im Erwachsenenalter wurden beschrieben, sind aber selten.




 

Tabelle 1:

 

Familiäres

Mittelmeer-

Fieber

 

Hyper-IgD-Syndrom

 

 

TNF Rezeptor assoziiertes periodisches Syndrom

Muckle-Wells-Syndrom

 

 

Familiäre Kälteurticaria

 

 

Chronisch-infantiles neuro-kutanes Arthritis-Syndrom

Pyogene Arthritis Pyodermie Akne-Syndrom

Blau-Syndrom

 

juvenile Sarkoidose

Alter bei Beginn

< 10 Jahre

< 1 Jahr

< 20 Jahre

Kindheit

Kindheit

< 1 Monat

<10 Jahre

< 1 Jahr

Fieberdauer

1-3 Tage

3-7 Tage

>7 Tage

Tage-Wochen

Tage-Wochen

variabel

variabel

variabel

freies Intervall

Wochen-Monate

4-8 Wochen

Monate

variabel

variabel

variabel

variabel

variabel

 Klinik

 

 

Polyserositis

Peritonitis

 

cervikale Lymphknoten Erbrechen Diarrhoe

periorbitale Ödeme Konjunktivitis

Hörstürze

Taubheit

 

Kälte-Urtikaria

 

 

Meningitis

Urtikaria Arthritis

Exostosen

pyogene Arthritis Pyoderma Akne

Granulome

Iridozyklitis Glaukom

Gelenke

Monarthritis

Arthritis

Myalgien

keine

keine

Arthritis

Arthritis

Polyarthritis

Kontrakturen

Haut

Erysipel

Erythem

Erythem

Urtikaria

Urtikaria

Urtikaria

Pyodermie

Erythem

Amyloidose

ja

nein

ja

ja

nein

ja

nein

nein

Gen

MEFV

MVK

TNFRSF1A

CIAS1

CIAS1

CIAS1

CD2BP1

CARD-15

Protein

Pyrin

MVK

TNFRezeptor

Cryopyrin

Cryopyrin

Cryopyrin

PSTPIP

CARD-15

Therapie

 

Colchicin

 

Anakinra

 

Steroide

Anti-TNF?

Anakinra

Anakinra

Canakinumab

Anakinra

Rilonacept

Canakinumab

Anakinra

Canakinumab

Steroide DMARD

Anti-TNF?

Steroide DMARD

Anti-TNF?

Manifestation

 

benigne Peritonitis

hyper-IgD    „dutch fever“

hibernisches Fieber

Schwer-hörigkeit

Kälte-Urticaria

 

CINCA

 

PAPA

 

juvenile Sarkoidose

Jahr der Erst-beschreibung

1945

1984

1982

1962

1969

1987

1997

1984

Autor

Siegal

Van der Meer

Wiliamson

Muckle

Tindall

Prieur

Lindor

Blau



 
Tabelle 2:

 

Zielstruktur

Medikamententyp

Etanercept

TNF-?

TNF-Rezeptor-IgG-Konstrukt

Infliximab

TNF-?

chimärer monoklonaler Antikörper

Adalimumab

TNF-?

humaner monoklonaler Antikörper

Golimumab

TNF-?

humaner monoklonaler Antikörper

Certolizumab

TNF-?

pegyliertes Fab2-Antikörperfragment

Anakinra

IL-1b

rekombinant humaner IL-1-Rezeptorantagonist

Rilonacept

IL-1b

IL-1-Rezeptor-IgG-Konstrukt

Canakinumab

IL-1b

humaner monoklonaler Antikörper

Tocilizumab

IL-6R

humanisierter monoklonaler Antikörper

Rituximab

CD20

chimärer monoklonaler Antikörper

Abatacept

B7

CTLA4-IgG-Konstrukt, blockiert Kostimulation



 
Literatur


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